從準(zhǔn)入門(mén)檻到最新技術(shù)，核藥領(lǐng)域最全面的產(chǎn)業(yè)界干貨來(lái)啦！

放射性藥物也稱核藥，指含放射性核素的，用于臨床診斷或治療的化學(xué)、生物制劑及其他核素標(biāo)記藥物制劑。無(wú)論是診斷還是治療，核藥的主要原理都與藥物的放射性有關(guān)，所以核素是核藥是否具備療效最重要的前提。

由于“核”的特殊性，獲取核原料需要較高的生產(chǎn)水平和管理水平，因此行業(yè)進(jìn)入壁壘高、集中度高。目前，核藥領(lǐng)域上游原材料進(jìn)口依賴嚴(yán)重、中游生產(chǎn)配送建設(shè)壁壘較高，行業(yè)尚處爆發(fā)前期。

另一方面，隨著我國(guó)醫(yī)用設(shè)備配置政策支持，核醫(yī)學(xué)科快速建設(shè)，以及2021年國(guó)內(nèi)首個(gè)針對(duì)核技術(shù)在醫(yī)療衛(wèi)生應(yīng)用領(lǐng)域的綱領(lǐng)性文件《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035年）》發(fā)布，宏觀層面逐步鋪就行業(yè)發(fā)展道路。

近日，動(dòng)脈新醫(yī)藥聯(lián)合iCampus，邀請(qǐng)到智核生物創(chuàng)始人兼CEO須濤、紐瑞特副總經(jīng)理葛強(qiáng)、愛(ài)索拓普聯(lián)合創(chuàng)始人余呈剛、東誠(chéng)藥業(yè)商務(wù)總監(jiān)謝智乾、阿斯利康中金醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基金Principal黃浩、廣州品競(jìng)總經(jīng)理王華等產(chǎn)業(yè)內(nèi)代表性企業(yè)、投資機(jī)構(gòu)的專家。各位專家從多樣化的視角共同探討“核藥起航內(nèi)核力’"，共話核藥在醫(yī)用同位素、診療一體化、腫瘤靶向治療等領(lǐng)域的無(wú)限潛力。

01

潛力無(wú)限：核藥不局限于精準(zhǔn)診斷，

納米抗體放射性藥物可針對(duì)多個(gè)腫瘤靶點(diǎn)

近幾年，放射性藥物成為投資熱點(diǎn)，諾華、拜耳、強(qiáng)生等跨國(guó)公司出手頻繁，交易金額超百億美元，國(guó)內(nèi)藥企也通過(guò)海外引進(jìn)等方式紛紛布局。 但由于國(guó)內(nèi)醫(yī)用核素生產(chǎn)的反應(yīng)堆匱乏，核素供應(yīng)基本依賴進(jìn)口，以及或內(nèi)對(duì)于“核”的監(jiān)管?chē)?yán)格，缺乏與現(xiàn)行藥物管理法規(guī)接軌的放射藥物管理體系等因素，國(guó)內(nèi)放射性核素藥仍處于發(fā)展初期。 2012年我國(guó)放射性核素藥物市場(chǎng)規(guī)模近20 億元，2017年為43.4億元，2025年預(yù)計(jì)將超140億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)20%，遠(yuǎn)超全球市場(chǎng)和醫(yī)藥行業(yè)市場(chǎng)增長(zhǎng)的平均水平。

那么，國(guó)內(nèi)的藥企根據(jù)放射性藥物的結(jié)構(gòu)正在進(jìn)行哪些布局？智核生物須濤介紹道：“放射性藥物的分子結(jié)構(gòu)其實(shí)跟ADC的分子結(jié)構(gòu)類(lèi)似。其結(jié)構(gòu)大多以前體、linker和同位素組成。使用不同的醫(yī)用同位素，可以具備顯像或治療等不同功能，部分同位素兼?zhèn)鋬煞N功能。 “其中，不同結(jié)構(gòu)的前體對(duì)后續(xù)藥物的開(kāi)發(fā)有著緊密影響。目前最常用的前體是小分子多肽。小分子多肽由于分子量較小、血液半衰期較短、代謝通過(guò)腎臟等因素，所以它的腫瘤穿透能力較強(qiáng)、血液毒副作用較低，但具有一定的腎臟毒性。此外，小分子多肽還難以篩選到高親和力、高特異性的分子。 “另外一個(gè)最常用的前體是抗體，普通抗體由于分子量較大，導(dǎo)致其組織穿透性差，多量滯留于血液中，而且抗體的半衰期長(zhǎng)(可達(dá)數(shù)天)，影響圖像質(zhì)量且導(dǎo)致檢測(cè)間隔長(zhǎng)等，但比較容易篩選到高親和力、高特異性的分子。”

以納米抗體作為前體則不同，納米抗體集合了小分子多肽和抗體兩者的優(yōu)勢(shì)，在既能有較強(qiáng)的穿透能力下，也能篩選到相對(duì)高親和力、高特異性的分子。但由于納米抗體分子量較小，如果用作治療將會(huì)給腎臟帶來(lái)一些毒副作用，所以企業(yè)在開(kāi)發(fā)藥物時(shí)應(yīng)首先克服這一因素。

“針對(duì)這一問(wèn)題，智核生物開(kāi)發(fā)了SmartSDBC（表面定點(diǎn)偶聯(lián)），SmartPaa（預(yù)存抗體抵抗技術(shù)），SmartRel（腎臟刷狀緣可酶切連接子）三大技術(shù)平臺(tái)。其中，SmartRel技術(shù)可以在藥物進(jìn)入腎臟時(shí)將同位素切下，同位素進(jìn)入膀胱代謝，這樣對(duì)腎臟產(chǎn)生的毒性將大大降低。 “除此之外，智核生物還建立了完善的納米抗體放射性藥物研發(fā)體系，包括抗體篩選、抗體優(yōu)化、偶聯(lián)、放射性標(biāo)記、體內(nèi)藥效及成藥性分析平臺(tái)，同時(shí)也已在建放射性藥物GMP中試車(chē)間，目前已經(jīng)開(kāi)展了針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的納米抗體放射性藥物的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。納米抗體放射性藥物在抑制腫瘤方面，未來(lái)潛力無(wú)限。”須濤說(shuō)道。

02

“重”資產(chǎn)行業(yè)：資質(zhì)、監(jiān)管、

技術(shù)、審批、研發(fā)、生產(chǎn)全面解讀

首先，大眾都知道放射藥品具有放射性，企業(yè)需要取得相應(yīng)等級(jí)的輻射安全許可證才可從事其研發(fā)和生產(chǎn)。企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的臨床劑量確定生產(chǎn)規(guī)模，再進(jìn)行相應(yīng)等級(jí)場(chǎng)所的申請(qǐng)和建設(shè)。

紐瑞特葛強(qiáng)說(shuō)道：“輻射安全許可證只是行業(yè)入門(mén)的基礎(chǔ)許可證，由生態(tài)環(huán)境部門(mén)進(jìn)行嚴(yán)格管理。此外，放射性藥品的經(jīng)營(yíng)、運(yùn)輸、進(jìn)口、生產(chǎn)及使用等所有過(guò)程均有相關(guān)部門(mén)的嚴(yán)格管控，管理部門(mén)有藥監(jiān)部門(mén)及國(guó)防科工委、交通部門(mén)、衛(wèi)健委、海關(guān)等部門(mén)管理。在放射性藥品的使用過(guò)程中醫(yī)院需要取得生態(tài)環(huán)境部門(mén)頒發(fā)的輻射安全許可證，衛(wèi)健委頒發(fā)的放射診療許可證以及藥監(jiān)部門(mén)頒發(fā)的放射性藥品使用許可證。

“在跨過(guò)資質(zhì)方面的門(mén)檻后，人才和資金方面的門(mén)檻也高高筑起。在我國(guó)的大學(xué)教育專業(yè)門(mén)類(lèi)設(shè)置里，擁有核物理、輻射防護(hù)、放射化學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)等與放射性藥物相關(guān)的學(xué)科的院校較少，核藥研發(fā)和生產(chǎn)的相關(guān)人才也較為缺乏。放射性藥物行業(yè)屬于重資產(chǎn)行業(yè)，新項(xiàng)目的研發(fā)資金投入較大。另一方面，核藥研發(fā)和生產(chǎn)所需的設(shè)備在質(zhì)量上真的較‘重’，生產(chǎn)線常以幾十噸來(lái)計(jì)。

“第三個(gè)方面的門(mén)檻則是關(guān)于核素的制備技術(shù)與行業(yè)資源。在放射性新藥申報(bào)過(guò)程中，監(jiān)管部門(mén)不僅要求最終制劑的技術(shù)資料，還會(huì)要求企業(yè)提供核素制備相關(guān)的技術(shù)信息，但核素供應(yīng)商由于行業(yè)機(jī)密在銷(xiāo)售核素時(shí)往往不會(huì)提供核素制備的技術(shù)資料，這也造成了一部分產(chǎn)品獲批不成功。所以，企業(yè)如果有志于開(kāi)發(fā)治療用放射性藥物，最好自己掌握核素的原材料供應(yīng)。” “這是放射性藥物價(jià)格為何如此昂貴的原因，因?yàn)榍捌诘馁Y質(zhì)成本、管理成本和開(kāi)發(fā)成本太高。紐瑞特在創(chuàng)業(yè)初期花了三年的時(shí)間去建設(shè)相關(guān)場(chǎng)所和申請(qǐng)相關(guān)資質(zhì)，目前我們已經(jīng)取得的輻射安全許可證中有一個(gè)甲級(jí)場(chǎng)所、兩個(gè)乙級(jí)場(chǎng)所以及一個(gè)丙級(jí)場(chǎng)所。我們也對(duì)行業(yè)保持一個(gè)開(kāi)放的態(tài)度，歡迎到紐瑞特的平臺(tái)進(jìn)行核藥的研發(fā)和生產(chǎn)。 “因?yàn)槲覀兿嘈牛瑔慰顾幬锖兔庖忒煼ǖ目焖侔l(fā)展給放射性藥物的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了新的契機(jī)，國(guó)家發(fā)布的《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃》等相關(guān)文件也為今后放射性核素提供了保障。”葛強(qiáng)介紹道。

隨著核醫(yī)學(xué)科的不斷壯大，PET-CT和SPECT-CT裝機(jī)容量的持續(xù)擴(kuò)大，核醫(yī)學(xué)與介入學(xué)的融合，預(yù)靶向給藥、局部給藥、聯(lián)合治療、α核素的可及化等方面將會(huì)取得突破，行業(yè)發(fā)展將會(huì)欣欣向榮。

03

上下游協(xié)同：

傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)+創(chuàng)新戰(zhàn)略，共同推動(dòng)核藥發(fā)展

目前治療性核藥產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)尚處于起步階段，其產(chǎn)業(yè)上游的醫(yī)用放射性同位素生產(chǎn)核心設(shè)備同樣也處于與行業(yè)同發(fā)展的時(shí)期。對(duì)此，愛(ài)索拓普余呈剛表示：“國(guó)外內(nèi)加速器相關(guān)的技術(shù)已發(fā)展較為成熟，我們可以在此基礎(chǔ)上優(yōu)化核靶制備技術(shù)，縮短制靶時(shí)間，提高靶材利用率，減少雜質(zhì)元素，減低核素輻照循環(huán)過(guò)程中對(duì)靶的需求量，從而降低同位素生產(chǎn)成本。其次，在高能強(qiáng)流加速器打靶的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生較高的能量，如何在生產(chǎn)放射性同位素的過(guò)程中，讓靶不被打壞，也有較高的技術(shù)壁壘。第三是需要提高化學(xué)分離提取所產(chǎn)同位素效率，以及靶材料回收效率。目前，國(guó)內(nèi)許多企業(yè)在上述壁壘中都各自具有優(yōu)勢(shì)，各家技術(shù)具有共通性，也具有差異性。”

由醫(yī)用放射性同位素生產(chǎn)核心設(shè)備衍生到醫(yī)用同位素的生產(chǎn)以及國(guó)產(chǎn)化，中核同創(chuàng)謝文明談到：“核素是組成核藥的重要元素。因?yàn)椤恕膶傩赃^(guò)于特殊，所以對(duì)于核素的生產(chǎn)以及管控極其嚴(yán)格。國(guó)外目前按照醫(yī)療器械對(duì)其進(jìn)行管控，國(guó)內(nèi)對(duì)于‘核’的管控更多是體現(xiàn)在法規(guī)層面。去年發(fā)布的《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035年）》，背后是國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)聯(lián)合了七部委的努力，才得以落地以及推行。僅僅是醫(yī)用同位素，背后所涉及的過(guò)程就如此復(fù)雜。另一方面，規(guī)劃落地的同時(shí)，我們也的確看到了行業(yè)的轉(zhuǎn)變及國(guó)家鼓勵(lì)民營(yíng)企業(yè)去參與核和推動(dòng)核藥的發(fā)展等積極信號(hào)。”

在核藥發(fā)展的途中，核藥項(xiàng)目的融資并購(gòu)在近幾年較為活躍，國(guó)外的核藥項(xiàng)目相繼獲批，國(guó)內(nèi)也逐漸涌現(xiàn)出行業(yè)的深耕者，如東誠(chéng)藥業(yè)。東誠(chéng)藥業(yè)謝智乾表示：“不管是并購(gòu)還是引進(jìn)，對(duì)于整個(gè)行業(yè)來(lái)說(shuō)都是正向的發(fā)展。越多的企業(yè)和機(jī)構(gòu)加入其中，帶來(lái)的產(chǎn)業(yè)資源投入就會(huì)越多，合作空間也會(huì)更大。而面對(duì)越來(lái)越多的企業(yè)進(jìn)入賽道帶來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)力，東誠(chéng)藥業(yè)將利用企業(yè)在硬件門(mén)檻方面的提前布局帶來(lái)先發(fā)優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，競(jìng)爭(zhēng)也為企業(yè)帶來(lái)了開(kāi)發(fā)治療性核藥的緊迫感。我們也始終保持開(kāi)放的態(tài)度，與國(guó)內(nèi)的產(chǎn)業(yè)界協(xié)同，把自身的傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)和未來(lái)的發(fā)展戰(zhàn)略相結(jié)合，共同推進(jìn)國(guó)內(nèi)核藥的發(fā)展。”

作為目前國(guó)內(nèi)創(chuàng)新核藥研發(fā)的新興企業(yè)代表，紐瑞特葛強(qiáng)表示：“作為創(chuàng)新企業(yè)，要想成功在這一賽道前進(jìn)，必須要不斷做新的品種。我們的核心競(jìng)爭(zhēng)力也體現(xiàn)在目前企業(yè)所掌握的新技術(shù)以及相關(guān)專利。此外，我們從成立之初就保持開(kāi)放的思維，開(kāi)展對(duì)外合作，積極將國(guó)外的技術(shù)引進(jìn)國(guó)內(nèi)，波士頓科學(xué)就是我們的股東之一，為我們帶來(lái)了外部資源，形成了國(guó)際化的管理團(tuán)隊(duì)。也歡迎國(guó)內(nèi)外企業(yè)到我們的平臺(tái)開(kāi)展創(chuàng)新研發(fā)工作。”

面對(duì)業(yè)界的協(xié)調(diào)與開(kāi)放態(tài)度，阿斯利康中金醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基金 Principal黃浩表示：“核藥在未來(lái)抗腫瘤療法版圖中有著非常重要的地位。我們期待通過(guò)阿斯利康中金醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基金，與國(guó)內(nèi)的業(yè)界同仁們先行建立良好的伙伴關(guān)系，進(jìn)而在研發(fā)端和商業(yè)端持續(xù)提供賦能，共同推進(jìn)本土核藥創(chuàng)新進(jìn)程。我也相信在這個(gè)行業(yè)，核素偶聯(lián)藥物(RDC)尤其將成為核藥的重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域，并以特異靶向載體的形式成為下一代放療手段迭代演進(jìn)的方向。”

面對(duì)新興領(lǐng)域的發(fā)展，產(chǎn)業(yè)上下游在競(jìng)爭(zhēng)與合作中不免會(huì)遇到各種“成長(zhǎng)”的煩惱。對(duì)此，余呈剛表示：“就我個(gè)人而言，我更關(guān)心的是一些技術(shù)上的問(wèn)題。因?yàn)樵谕凰厣a(chǎn)過(guò)程中，如何進(jìn)行微克級(jí)別的生產(chǎn)以及微克級(jí)別的雜質(zhì)去除，這是目前主要的壁壘。” 葛強(qiáng)說(shuō)道：“目前業(yè)內(nèi)的合作還較為缺乏。主要原因是因?yàn)槟壳昂怂幤贩N較少，市場(chǎng)規(guī)模小，已有批準(zhǔn)文號(hào)的放射性藥品對(duì)同位素的需求較少。配套的產(chǎn)業(yè)鏈和服務(wù)等需要行業(yè)不斷在發(fā)展中整合和提升。” 謝文明補(bǔ)充道：“核藥這一產(chǎn)業(yè)鏈條是逐級(jí)拉動(dòng)的，我認(rèn)為在拉動(dòng)的同時(shí)還需要推動(dòng)。推動(dòng)的方式是什么？是在座各位研發(fā)出更多的品種，以及醫(yī)院等服務(wù)端核學(xué)科的建設(shè)。只有兩手并重，行業(yè)才能更快發(fā)展。”

謝智乾接著說(shuō)：“從挑戰(zhàn)來(lái)講，核素的供應(yīng)確實(shí)是產(chǎn)業(yè)鏈中的核心問(wèn)題。產(chǎn)業(yè)鏈中的企業(yè)應(yīng)保持互信、合作的戰(zhàn)略關(guān)系，共同推動(dòng)國(guó)內(nèi)核素的供應(yīng)。同時(shí)，在質(zhì)量管控過(guò)程中，如何讓核工業(yè)的人才去理解藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提供符合要求的醫(yī)用同位素，也需要產(chǎn)業(yè)間協(xié)同。”

最后，對(duì)于核藥行業(yè)未來(lái)的發(fā)展，黃浩表示：“目前中國(guó)的核藥行業(yè)從基礎(chǔ)層面與國(guó)外尚存在一定差距。譬如，相較于歐美，國(guó)內(nèi)目前并沒(méi)有一個(gè)遍布全國(guó)且對(duì)業(yè)界開(kāi)放的國(guó)家實(shí)驗(yàn)室體系，然而在實(shí)際研發(fā)生產(chǎn)中往往需要大型的加速器才更好合成一些特定核素并實(shí)現(xiàn)規(guī)模效應(yīng)。但我們有理由相信，隨著各項(xiàng)政策的逐步有序開(kāi)放，核藥終會(huì)像腫瘤免疫治療、小分子靶向藥等熱門(mén)領(lǐng)域一樣變得活躍而蓬勃?jiǎng)?chuàng)新，從而造福國(guó)內(nèi)外癌癥患者。”

【來(lái)源：中國(guó)網(wǎng)醫(yī)療頻道】