時訊：科學家開發出可使所有癌癥患者實現免疫療法的小分子物質

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這一突破性發展的背后是一個國際研究團隊。他們由特拉維夫大學薩克勒醫學院癌癥生物學研究中心主任兼癌癥研究和納米醫學實驗室主任羅尼特-薩奇-法納羅教授和里斯本大學藥學院藥物研究所的海倫娜-弗林多教授和麗塔-格德斯教授領導。

"2018年，諾貝爾醫學獎被授予詹姆斯-艾利森和本庶佑，以表彰他們對免疫療法研究的貢獻，即通過激活免疫系統來治療癌癥，"2020年卡達爾家族獎獲得者薩奇-法納羅教授說。"本庶佑發現稱為T細胞的免疫細胞表達蛋白質PD-1，當它與癌細胞中表達的蛋白質PD-L1結合時，使T細胞自身的活性失效。事實上，PD-1和PD-L1之間的相互作用使得癌細胞能夠麻痹T細胞，阻止它們攻擊癌細胞。本庶佑開發了中和PD-1或PD-L1的抗體，從而釋放了T細胞，使其有效地對抗癌癥"。

圖為候選配體在PD-L1蛋白結構上的分子對接

針對PD-1/PD-L1蛋白的抗體的臨床使用已經得到監管方授權，它們被認為在抗癌斗爭中具有最大的潛力。這種免疫療法可以極大地改善患者的治療效果，而不會出現化療等治療方法所帶來的嚴重副作用。

然而，這種抗體的生產成本很高，因此并非所有患者都能獲得。此外，這種治療方法并不影響實體瘤的所有部分，因為抗體太大，無法穿透并到達腫瘤中不容易接近和暴露的區域。現在，特拉維夫大學和里斯本大學的科學家們利用生物信息學和數據分析工具，找到了這些抗體的一個更小、更智能的替代品。

從左至右分別是Helena Florindo教授，Ronit Satchi-Fainaro教授，Rita Acúrcio博士，Rita Guedes教授。資料來源：Eric Sultan & 里斯本大學

"博士后研究員Rita Acúrcio博士從數以千計的分子結構開始，通過使用計算機輔助藥物設計（CADD）模型和數據庫縮小了候選名單，直到我們找到最佳結構，"Satchi-Fainaro教授說。"在第二階段，我們證實了這種小分子能像抗體一樣有效地控制腫瘤的生長--它能在被設計為擁有人類T細胞的動物身上抑制PD-L1。換句話說，我們已經開發出一種分子，可以抑制PD-1/PD-L1的結合，提醒免疫系統需要攻擊癌癥。"

"此外，與抗體治療相比，這種新分子有一些主要的優勢。首先是成本：由于抗體是一種生物而非合成分子，它需要復雜的基礎設施和相當多的資金來生產，每個病人每年的成本約為20萬美元。相比之下，我們已經用簡單的設備在短時間內合成了小分子，而且成本很低。小分子的另一個優勢是，病人可能將能夠在家里口服，而不需要在醫院進行靜脈注射"。

除了可及性方面的考慮，實驗顯示，小分子藥物能改善實體瘤腫塊內免疫細胞的激活。

"實體瘤的表面積是異質性的，"Satchi-Fainaro教授解釋說。"如果在腫瘤的某一特定區域有較少的血管，抗體將無法進入內部。另一方面，小分子會擴散，因此不完全依賴于腫瘤的血管或其高滲透性。 我相信，在未來，小分子將在市場上出售，并使免疫療法成為癌癥患者可以負擔得起的療法"。