天天即時：研究人員發現改變2型糖尿病應對思路的全新治療目標

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?-細胞質量不足是所有主要類型糖尿病的根本原因。當體內的血糖水平上升時，如對高脂肪飲食的反應，β細胞通過創造和釋放更多的胰島素來應對，以控制血糖水平。然而，高血糖或持續的高血糖可能會阻礙β細胞產生和分泌胰島素的能力。這導致了葡萄糖水平上升和β細胞活性下降的惡性循環，最終以β細胞的死亡告終，這種現象被稱為葡萄糖中毒。因此，β細胞的保護和再生是糖尿病的治療目標。

西奈山的研究人員發現了一種涉及碳水化合物反應元素結合蛋白（ChREBP）的分子機制，它似乎參與了β細胞的保存和再生。研究人員發現，這種蛋白的超活性異構體，即ChREBPβ，是身體在應對高脂肪飲食或大量葡萄糖暴露引起的胰島素需求增加時創造更多β細胞所必需的。ChREBPβ的過度生產導致了β細胞中的葡萄糖毒性和最終的β細胞死亡，這可能是長期的、增加的葡萄糖代謝的結果。

研究小組發現，通過增加該蛋白的另一種形式ChREBP?的表達，或通過激活小鼠和人類β細胞中的核因子-紅細胞因子2（Nrf2）--一種保護細胞免受氧化損傷的蛋白，有可能抵消ChREBPβ的影響和他們觀察到的β細胞死亡，從而保存β細胞的質量。

"傳統上，ChREBP被認為是葡萄糖毒性的媒介，但我們注意到一種形式，即ChREBPa，似乎可以保護β細胞，"伊坎西奈山醫學教授（內分泌學、糖尿病和骨病）Donald Scott博士說，他也是DOMI和Mindich兒童健康與發展研究所的成員。"通過使用我們開發的工具，使我們能夠獨立地檢驗這些異構體，我們發現ChREBPβ在β細胞的逐漸破壞中發揮著關鍵作用。因此，我們認為它是高血糖和葡萄糖毒性的一個標志"。

"此外，我們發現，如果去除ChREBPβ或用藥理學方法抵消它，你可以減輕葡萄糖毒性的影響并保護這些細胞。這一令人興奮的發現為開發針對這一分子機制的治療藥物創造了機會，有效地阻斷ChREBPβ的產生，從而保護β細胞質量。這不僅可以解決多年來推動糖尿病研究的挑戰，而且可以防止2型糖尿病患者因β細胞質量的喪失而變成胰島素依賴，這將對療效和生活質量產生重大影響"。

基于這些發現，研究小組還有興趣探索ChREBPβ過度生產對1型糖尿病患者的影響，1型糖尿病與2型糖尿病的不同之處在于，胰腺不產生任何胰島素。該團隊還對篩選出更多有可能阻斷ChREBPβ產生的分子機制感興趣，從而防止葡萄糖毒性和β細胞的后續死亡。此外，還計劃調查本研究中觀察到的惡性循環是否發生在ChREBPβ表達的其他組織中，如腎臟、肝臟和脂肪，或身體脂肪，從而可能導致糖尿病并發癥。

"這項研究是通過匯集DOMI在RNA測序、三維成像和生物信息學等領域的全部專業知識而實現的。我們的發現為保護現有的β細胞質量和開發新的治療方法提供了基礎，這些方法有可能成功地防止成千上萬的2型糖尿病患者發展為胰島素依賴，"該研究的主要作者、伊坎西奈山醫學助理教授Liora S. Katz博士說。