中國青年女科學家捕獲誘發腦疾病的“真兇”

許琪在實驗室工作。

當一個人患有嚴重精神神經疾病時，他的大腦里發生了什么?是通過何種機制對機體產生了影響?有感于精神疾病患者的痛苦，第十四屆“中國青年女科學家獎”獲得者、中國醫學科學院基礎醫學研究所研究員許琪所面對的“敵人”，沒有一個可以掉以輕心：精神分裂癥、抑郁癥、癲癇……它們的發病機制成因極其復雜。

為了揭開這些未解之謎，多年來，許琪帶領她的團隊圍繞重性精神神經疾病發病機制，開展了一系列深入研究。許琪告訴經濟日報記者，“由于水平所限，醫生僅能緩解多數患者的疾病進展，無法真正治愈。因此，我非常想探索并解決某些疾病根源上的問題”。

最近5年，許琪和團隊重點研究了癲癇中的一個特殊類別——由于常規抗癲癇藥物治療無效，這個亞類在臨床上被稱之為“藥物難治性癲癇”。據介紹，大部分癲癇是可以治愈的，但有百分之三十的難治性癲癇在治療中存在困擾，這是由于此類患者的發病機制不同所致。

“能治的癲癇，問題出在大腦里的神經元上，是神經元異常放電導致的，跟細胞膜上的離子通道相關。所以，抗癲癇藥物基本都是針對細胞膜上的離子通道設計的”。而許琪通過5年的研究發現，難治性癲癇的問題是出在膠質細胞上，從而影響到神經元的放電。“我們在星形膠質細胞上找到一個起關鍵作用的蛋白，并在動物實驗中達到了非常好的效果。”許琪說，“患者的問題不在通常認為的大腦神經元離子通道上，而是由于星形膠質細胞中Hsp90β蛋白的異常表達，致使谷氨酸轉運蛋白被過多降解，最終導致興奮性神經遞質谷氨酸在腦內堆積”。

找到了根源，才好“對癥下藥”，找到藥物靶點。此后，許琪和她的團隊又發現Hsp90抑制劑17AAG結合另一種小分子化合物具有顯著抗癲癇效果，在癲癇的嚙齒類動物模型上，它的控制率達到100%，因而在戰勝難治性癲癇這個“敵人”的道路上邁出了堅實一步。這不僅拓展了難治性癲癇的病理生理機制，還為顳葉癲癇等難治性癲癇的治療提供了新思路。

“小老鼠在我們的治療下，已經半年沒有犯病。我們的實驗將進入非人靈長類階段。”許琪說，這一研究成果被《自然》子刊評為2017年“當月全球新藥發現亮點”，并獲得了發明專利。

而在面對另一個強大“敵人”——尋找抑郁癥易感基因的工作中，許琪需要克服更多阻礙。抑郁癥是一種典型的多基因復雜性狀疾病。從遺傳學研究來看，在抑郁癥這樣的多基因病里尋找致病基因，通常做法是在一堆“A+B”“B+C”“C+D”可能性里做篩選。“但這往往會讓‘真兇’逍遙法外。”許琪決定轉變思路，先從樣本上下功夫。

在遺傳性研究中，她發現，對樣本進行分層，保證樣本純凈是極其重要的成功因素。最終，通過全基因組測序技術，在一項關于女性復發型重性抑郁癥的遺傳學研究中，許琪團隊發現了兩個與抑郁癥相關的“漏網”基因。

對于接下來的研究，許琪表示，會從臨床導向出發，繼續將目光瞄準神經疾病領域里那些熟悉的“敵人”。“下一個想要解決的是阿爾茨海默病的診斷標志物。”許琪透露道，雖然這個病現在臨床上可以診斷，但確診時醫生已回天乏力。“我希望能夠采用科學的手段讓阿爾茨海默癥的診斷窗口前移5至10年，留給病患更多防治時間。”