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中國青年女科學家捕獲誘發腦疾病的“真兇”

時間:2018-02-25 20:06:23 來源: 中國經濟網-《經濟日報》


許琪在實驗室工作。

當一個人患有嚴重精神神經疾病時,他的大腦里發生了什么?是通過何種機制對機體產生了影響?有感于精神疾病患者的痛苦,第十四屆“中國青年女科學家獎”獲得者、中國醫學科學院基礎醫學研究所研究員許琪所面對的“敵人”,沒有一個可以掉以輕心:精神分裂癥、抑郁癥、癲癇……它們的發病機制成因極其復雜。

為了揭開這些未解之謎,多年來,許琪帶領她的團隊圍繞重性精神神經疾病發病機制,開展了一系列深入研究。許琪告訴經濟日報記者,“由于水平所限,醫生僅能緩解多數患者的疾病進展,無法真正治愈。因此,我非常想探索并解決某些疾病根源上的問題”。

最近5年,許琪和團隊重點研究了癲癇中的一個特殊類別——由于常規抗癲癇藥物治療無效,這個亞類在臨床上被稱之為“藥物難治性癲癇”。據介紹,大部分癲癇是可以治愈的,但有百分之三十的難治性癲癇在治療中存在困擾,這是由于此類患者的發病機制不同所致。

“能治的癲癇,問題出在大腦里的神經元上,是神經元異常放電導致的,跟細胞膜上的離子通道相關。所以,抗癲癇藥物基本都是針對細胞膜上的離子通道設計的”。而許琪通過5年的研究發現,難治性癲癇的問題是出在膠質細胞上,從而影響到神經元的放電。“我們在星形膠質細胞上找到一個起關鍵作用的蛋白,并在動物實驗中達到了非常好的效果。”許琪說,“患者的問題不在通常認為的大腦神經元離子通道上,而是由于星形膠質細胞中Hsp90β蛋白的異常表達,致使谷氨酸轉運蛋白被過多降解,最終導致興奮性神經遞質谷氨酸在腦內堆積”。

找到了根源,才好“對癥下藥”,找到藥物靶點。此后,許琪和她的團隊又發現Hsp90抑制劑17AAG結合另一種小分子化合物具有顯著抗癲癇效果,在癲癇的嚙齒類動物模型上,它的控制率達到100%,因而在戰勝難治性癲癇這個“敵人”的道路上邁出了堅實一步。這不僅拓展了難治性癲癇的病理生理機制,還為顳葉癲癇等難治性癲癇的治療提供了新思路。

“小老鼠在我們的治療下,已經半年沒有犯病。我們的實驗將進入非人靈長類階段。”許琪說,這一研究成果被《自然》子刊評為2017年“當月全球新藥發現亮點”,并獲得了發明專利。

而在面對另一個強大“敵人”——尋找抑郁癥易感基因的工作中,許琪需要克服更多阻礙。抑郁癥是一種典型的多基因復雜性狀疾病。從遺傳學研究來看,在抑郁癥這樣的多基因病里尋找致病基因,通常做法是在一堆“A+B”“B+C”“C+D”可能性里做篩選。“但這往往會讓‘真兇’逍遙法外。”許琪決定轉變思路,先從樣本上下功夫。

在遺傳性研究中,她發現,對樣本進行分層,保證樣本純凈是極其重要的成功因素。最終,通過全基因組測序技術,在一項關于女性復發型重性抑郁癥的遺傳學研究中,許琪團隊發現了兩個與抑郁癥相關的“漏網”基因。

對于接下來的研究,許琪表示,會從臨床導向出發,繼續將目光瞄準神經疾病領域里那些熟悉的“敵人”。“下一個想要解決的是阿爾茨海默病的診斷標志物。”許琪透露道,雖然這個病現在臨床上可以診斷,但確診時醫生已回天乏力。“我希望能夠采用科學的手段讓阿爾茨海默癥的診斷窗口前移5至10年,留給病患更多防治時間。”


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