速訊：研究：隨著阿爾茨海默病的發展，大腦中調節DNA折疊的酶的水平出現下降

這些挑戰教條的發現顯示，組蛋白去乙酰化酶I(HDAC I)水平的下降是控制DNA如何在細胞核內包裝的酶之一，這跟折疊錯誤的β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的負面影響及阿爾茨海默病相關的認知能力下降有關。這些結果在兩個獨立的阿爾茨海默病活體患者隊列及死后腦組織上得到了驗證。

重要的是，新發現意味著使用HDAC抑制劑--減少HDAC水平的藥物，目前正在對輕度阿爾茨海默病進行臨床試驗--可能會對患者造成傷害而不是受益。

這項研究的論文第一作者Tharick Pascoal醫學博士說道：“約三分之一有腦淀粉樣病變的老人不會發展成阿爾茨海默病。現在我們有證據表明另一個決定疾病是否會進一步發展的因素，它跟大腦環境如何影響我們基因的表達有關。”據悉，Pascoal還是皮特大學醫學院精神病學和神經學的助理教授。

【資料圖】

阿爾茨海默病是一種致命的神經退行性疾病，通常影響的對象是老年人，但這種疾病在癥狀出現前幾十年就開始了。有4400萬人患有阿爾茨海默病或相關的癡呆癥。阿爾茨海默病患者隨著時間的推移出現認知障礙，包括記憶力下降和思考及說話困難，這是由于錯誤折疊的β-淀粉樣蛋白和糾纏的tau蛋白鏈形成斑塊進而誘發神經細胞死亡和腦組織損傷造成。

然而淀粉樣蛋白和tau蛋白紊亂只是復雜畫面中的一個部分。在過去的幾十年時間里，研究人員已經開始關注其他過程-神經炎癥和腦細胞化學環境的變化及這些過程如何影響病情的發展。

其中一個過程被稱為表觀遺傳組蛋白修飾。細胞可以通過修改DNA在細胞核內的折疊方式來調整遺傳信息轉化為新蛋白質模板的效率--無論它是緊緊包裹在稱為組蛋白的蛋白質桶上還是掛在較松散的線上。這使細胞能迅速和可逆地修改我們的基因運作方式并對環境的變化作出反應而去不改變DNA序列本身。

在長期尋求開發安全、有效的療法以避免認知能力下降和扭轉疾病進展的過程中，一種驅動表觀遺傳修飾的亞型酶-HDACs-成為新的阿爾茨海默病療法的前景目標。

HDACs通過進行一種化學反應以鼓勵將DNA分子更緊密地包裝成凝聚的束并限制新蛋白質的生物合成以應對環境線索。

早期對死后大腦樣本的研究報告稱，隨著疾病的發展，阿爾茨海默病患者大腦中的HDACs水平會增加。高水平的HDACs被認為限制了大腦產生新的功能性蛋白質的能力，這些蛋白質構成了關鍵的細胞成分，因此導致了記憶喪失和認知能力下降。

然而這篇新論文挑戰了現狀并為已經混亂的局面增加了另一塊。HDAC I的喪失可能跟β-淀粉樣蛋白和tau病癥的出現有機理上的聯系--正如Pascoal及其同事在上一篇論文中所顯示的那樣，這些病癥跟腦組織炎癥交織在一起并推動阿爾茨海默病的發展--而且在伴隨該疾病的認知變化之前。

為了確保研究結果代表了不同患者群體的真實情況，研究人員在加拿大麥吉爾大學和馬薩諸塞州綜合醫院進行了兩項平行但完全獨立的研究，他們總共招募了94名參與者。這兩個地方在整個研究期間沒有交流且在不知道另一組研究結果的情況下提交了他們的結果。

研究人員使用一種名為(11C)Martinostat的選擇性分子示蹤劑顯示，跟非阿爾茨海默病對照組相比，阿爾茨海默病患者大腦中的HDAC I水平大大降低，尤其是在埋藏在大腦核心深處的區域--海馬體和中線--及大腦的顳葉皮質。

分析顯示，在最容易受到阿爾茨海默病相關退行性變化影響的大腦區域，HDAC I的減少跟較高的β-淀粉樣蛋白和tau負擔相對應。另外它還預測了兩年內進行性的神經變性和認知能力下降。

雖然研究人員相信，管理臨床試驗設計的嚴格程序確保了病人安全的最高標準，但他們警告稱，測試HDAC抑制劑的努力可能是錯誤的。他們指出，相反，該領域需要進一步探索HDAC激活和疾病進展之間的關系并確定在總共18種HDAC中哪一類在阿爾茨海默病相關的大腦病理中起著關鍵作用。

不過，科學家們還是非常樂觀。

“好消息是，從本質上講，表觀遺傳過程是可以改變的。未來的治療方法有很大的希望，另外將抗淀粉樣蛋白療法跟能挽救HDACs損失的藥物結合起來有著很大的希望，”Pascocal說道。