研究：整個動物王國的基因突變揭示了衰老的新線索

這項研究于4月13日發(fā)表在《自然》雜志上，分析了從小鼠到長頸鹿的16種哺乳動物的基因組。作者證實，一個物種的壽命越長，發(fā)生突變的速度就越慢，這為長期以來體細(xì)胞突變在衰老中起作用的理論提供了支持。

遺傳變化，即所謂的體細(xì)胞突變，在一個生物體的整個生命過程中都會發(fā)生。這是一個自然過程，人類的細(xì)胞每年獲得大約20至50個突變。這些突變中的大多數(shù)將是無害的，但其中一些突變可以使細(xì)胞開始走向癌癥或損害細(xì)胞的正常功能。

自20世紀(jì)50年代以來，一些科學(xué)家推測這些突變可能在衰老中發(fā)揮作用。但是觀察體細(xì)胞突變的難度使得研究這種可能性具有挑戰(zhàn)性。在過去的幾年里，技術(shù)的進(jìn)步終于允許在正常組織中觀察到基因變化，提高了回答這個問題的希望。

另一個長期存在的問題是佩托悖論。由于癌癥是從單細(xì)胞發(fā)展而來的，理論上體型較大（因此細(xì)胞較多）的物種應(yīng)該有更高的癌癥風(fēng)險。然而，一些研究發(fā)現(xiàn)，動物的癌癥發(fā)病率與體型大小無關(guān)。體型大的動物物種被認(rèn)為已經(jīng)進(jìn)化出優(yōu)越的機(jī)制來預(yù)防癌癥。其中一個機(jī)制是否是減少其組織中的遺傳變化的積累，仍未得到驗證。

在這項研究中，惠康桑格研究所的研究人員著手測試這些理論，他們使用新方法測量16種哺乳動物的體細(xì)胞突變，涵蓋了廣泛的壽命和身體質(zhì)量。這包括諸如人類、老鼠、獅子、老虎、長頸鹿和壽命長、高度抗癌的裸鼴鼠等物種，樣本由包括倫敦動物學(xué)會在內(nèi)的一些組織提供。

研究人員從48只動物的208個腸隱窩中產(chǎn)生了全基因組序列，以測量單個腸道干細(xì)胞的突變率。

對突變模式（或突變特征）的分析提供了關(guān)于工作過程的信息。研究人員發(fā)現(xiàn)，體細(xì)胞突變隨著時間的推移呈線性積累，而且它們是由包括人類在內(nèi)的所有物種的類似機(jī)制引起的，盡管它們的飲食和生活史非常不同。

研究人員發(fā)現(xiàn)，體細(xì)胞突變的速度隨著每個物種壽命的增加而下降，這為體細(xì)胞突變在衰老中可能發(fā)揮的作用提供了證據(jù)。

來自惠康桑格研究所的該研究的第一作者Alex Cagan博士說：“在像老鼠和老虎這樣彼此不同的動物身上發(fā)現(xiàn)類似的基因變化模式是令人驚訝的。但是這項研究最令人興奮的方面必須是發(fā)現(xiàn)壽命與體細(xì)胞突變率成反比。這表明體細(xì)胞突變可能在衰老中起作用，盡管可能有其他解釋。在接下來的幾年里，將這些研究擴(kuò)展到更多不同的物種，如昆蟲或植物，將會非常吸引人。”

然而，尋找佩托悖論的答案的工作仍在繼續(xù)。在考慮了壽命之后，作者發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變率和身體質(zhì)量之間沒有明顯的關(guān)聯(lián)，這表明在大型動物相對于它們的體型降低癌癥風(fēng)險的能力中，必須有其他因素參與。

來自惠康桑格研究所的該研究的第一作者Adrian Baez-Ortega博士說：“體細(xì)胞突變率的差異似乎可以用壽命而不是體型的差異來解釋，這一事實表明，盡管調(diào)整突變率聽起來是控制跨物種癌癥發(fā)病率的一種優(yōu)雅方式，但進(jìn)化實際上并沒有選擇這條道路。很有可能的是，每當(dāng)一個物種進(jìn)化出比其祖先更大的尺寸時--如長頸鹿、大象和鯨魚--進(jìn)化可能會想出一個不同的解決方案來解決這個問題。我們將需要更詳細(xì)地研究這些物種來找出答案。”

盡管所研究的16個物種之間在壽命和身體質(zhì)量方面存在巨大差異，但每種動物一生中獲得的體細(xì)胞突變的數(shù)量卻相對相似。平均而言，長頸鹿比老鼠大4萬倍，人類的壽命長30倍，但這三個物種在壽命結(jié)束時每個細(xì)胞的體細(xì)胞突變數(shù)量的差異僅有3倍左右。

倫敦動物學(xué)會野生動物獸醫(yī)病理學(xué)家Simon Spiro博士說：“動物在動物園里的壽命通常比它們在野外的壽命長得多，因此我們的獸醫(yī)的時間經(jīng)常花在處理與老年有關(guān)的疾病上。這項研究中發(fā)現(xiàn)的遺傳變化表明，在廣泛的哺乳動物中，無論老齡化始于7個月還是70年，老年疾病都將是相似的，這將有助于我們保持這些動物在晚年的快樂和健康。”

了解衰老的確切原因仍然是一個未解決的問題，也是一個正在積極調(diào)查的領(lǐng)域。衰老很可能是由細(xì)胞和組織在整個生命中積累的多種類型的損害造成的，包括體細(xì)胞突變、蛋白質(zhì)聚集和表觀遺傳變化等等。比較這些過程在具有非常不同壽命的物種中的比率，可以闡明它們在衰老中的作用。

來自惠康桑格研究所的該研究的高級作者Inigo Martincorena博士說：“衰老是一個復(fù)雜的過程，是我們細(xì)胞和組織中多種形式的分子損傷的結(jié)果。自20世紀(jì)50年代以來，人們一直猜測體細(xì)胞突變會導(dǎo)致衰老，但研究它們?nèi)匀缓芾щy。隨著最近DNA測序技術(shù)的進(jìn)步，我們終于可以研究體細(xì)胞突變在衰老和多種疾病中的作用。這種多樣化的哺乳動物在結(jié)束其生命時，其細(xì)胞中的突變數(shù)量相似，這是一個令人興奮和耐人尋味的發(fā)現(xiàn)。”