胰腺癌代謝重編程的關(guān)鍵機制有望成為胰腺癌治療新靶點

“癌中之王”胰腺癌面對治療之所以“刀槍不入”，其主要原因就是它是一種高度纖維化的“硬癌”，在腫瘤內(nèi)部形成了重度乏氧和免疫抑制性微環(huán)境。為什么胰腺癌能在如此惡劣的環(huán)境中活得“安逸”，科學(xué)家們一直針對胰腺癌的微環(huán)境進(jìn)行深入研究。

日前，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤中心的郝繼輝課題組，通過臨床及實驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，BZW1分子在維持胰腺癌腫瘤細(xì)胞在低糖乏氧微環(huán)境中存活、生長起到關(guān)鍵作用。該研究揭示了胰腺癌代謝過程中的關(guān)鍵調(diào)控基因，闡明了胰腺癌應(yīng)答低糖乏氧環(huán)境的新機制，提出了胰腺癌的治療新靶點。其研究成果近日發(fā)表于國際消化病學(xué)術(shù)雜志《胃腸病學(xué)》上。

BZW1是影響胰腺癌代謝的關(guān)鍵靶點

低糖乏氧微環(huán)境是胰腺癌的特征性微環(huán)境，影響著腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移、耐藥等多種惡性行為。乏氧誘導(dǎo)因子1(HIF1)、MYC等信號通路是腫瘤應(yīng)答低糖乏氧微環(huán)境中的重要調(diào)控信號，實體腫瘤細(xì)胞通過復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來調(diào)控這些信號通路，從而應(yīng)答低糖乏氧微環(huán)境。“闡明這些調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有助于闡明胰腺癌生長的分子機制從而發(fā)掘新的胰腺癌治療靶點。”郝繼輝介紹。

近20年來，郝繼輝教授團隊一直針對胰腺癌乏氧微環(huán)境進(jìn)行探索，揭示了其中的部分關(guān)鍵調(diào)控機理，發(fā)現(xiàn)乏氧環(huán)境上調(diào)乏氧誘導(dǎo)因子HIF-1，從而激活胰腺癌細(xì)胞中Fascin、LASP1、IGFBP2及LIMS1等關(guān)鍵分子的轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)，進(jìn)而影響胰腺癌細(xì)胞凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移、無氧糖酵解及腫瘤血管新生等生物學(xué)行為，最終促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展。

在此研究中，郝繼輝課題組通過一系列的生物信息學(xué)的篩選，發(fā)現(xiàn)了一個新的促進(jìn)胰腺癌生長的關(guān)鍵基因——BZW1。研究者發(fā)現(xiàn)BZW1在胰腺癌腫瘤組織及細(xì)胞內(nèi)呈高表達(dá)，其表達(dá)水平影響著腫瘤的大小及腫瘤的分期，BZW1表達(dá)水平越高患者生存時間越短。

“在低糖乏氧微環(huán)境下，BZW1的表達(dá)水平對維持腫瘤的存活、生長起到了決定性的作用。”郝繼輝解釋，BZW1蛋白能夠增加HIF1α和c-MYC的在胰腺癌細(xì)胞內(nèi)的含量，從而增加腫瘤細(xì)胞的糖酵解代謝水平(糖酵解是細(xì)胞將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸的代謝途徑)。其機制如下：BZW1蛋白可以通過促進(jìn)eIF2α和PERK的結(jié)合，促進(jìn)eIF2α蛋白發(fā)生磷酸化修飾，磷酸化的eIF2α通過促進(jìn)內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(IRES)依賴的特殊的蛋白翻譯過程，進(jìn)而促進(jìn)了HIF1α和c-MYC的蛋白生成水平。

有望成為治療胰腺癌新靶點

研究人員還通過臨床資料分析及動物實驗研究，探索性研究了BZW1分子相關(guān)的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。

“我們通過對小鼠移植瘤模型及類器官模型研究發(fā)現(xiàn)，BZW1分子能顯著促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生長及抗凋亡。”郝繼輝介紹，“我們又回顧性分析胰腺癌患者臨床病理切片后發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中BZW1含量越高，癌細(xì)胞生長越活躍，患者的生存期越差。這些結(jié)果提示BZW1的含量可作為胰腺癌患者生存期的判斷指標(biāo)。”

另外，研究人員在小鼠身上測試了eIF2α磷酸化抑制劑的抗腫瘤效果。他們發(fā)現(xiàn)，在BZW1高表達(dá)的胰腺癌中，癌細(xì)胞的生長受到顯著抑制，癌細(xì)胞死亡率顯著升高。這些結(jié)果揭示BZW1是一個非常有潛力的抗胰腺癌治療靶點。

郝繼輝最后總結(jié)說，本項研究工作揭示了胰腺癌應(yīng)答低糖乏氧微環(huán)境的新機制，闡明了BZW1蛋白在胰腺癌生長中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，為胰腺癌治療提供了新的靶點。(科技日報記者 陳曦 通訊員 朱蕓)