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柏林醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究所（BIMSB）定量發(fā)育生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Jan Philipp Junker教授說：“我們想找出這種小魚是如何做到的，以及我們是否可以從中學(xué)習(xí)。”

研究人員在Daniela Panáková博士的幫助下，在斑馬魚的心臟中模擬了心肌梗塞的傷害，Daniela Panáková博士是MDC發(fā)育和疾病中電化學(xué)信號(hào)實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人。他們利用單細(xì)胞分析和細(xì)胞譜系樹監(jiān)測心肌細(xì)胞的再生情況。他們的研究結(jié)果最近發(fā)表在《自然-遺傳學(xué)》上。

研究人員將斑馬魚一毫米大小的心臟暴露在一根冷針下幾秒鐘，同時(shí)在顯微鏡下觀察它。針接觸到的任何組織都會(huì)死亡。與那些心臟病發(fā)作的人相似，這導(dǎo)致了炎癥反應(yīng)，隨后是成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的瘢痕。

(資料圖片僅供參考)

“令人驚訝的是，對傷害的直接反應(yīng)非常相似。但是，雖然人類的過程在這一點(diǎn)上停止了，但它在魚體內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行。它們形成新的心肌細(xì)胞，這些心肌細(xì)胞能夠收縮，”Junker說。

他繼續(xù)說：“我們想確定來自其他細(xì)胞的信號(hào)，并幫助驅(qū)動(dòng)再生。”Junker的團(tuán)隊(duì)使用單細(xì)胞基因組學(xué)來搜索受傷的心臟，尋找健康斑馬魚心臟中不存在的細(xì)胞。

研究人員發(fā)現(xiàn)了三種瞬間被激活的新成纖維細(xì)胞類型。盡管與其他成纖維細(xì)胞有著相同的外觀，但這些被激活的細(xì)胞有能力讀取各種額外的基因，這些基因參與了蛋白質(zhì)的形成，如膠原蛋白12等結(jié)締組織因子。

在人類中，纖維化，也被稱為瘢痕，被認(rèn)為是心臟再生的障礙。然而，一旦被激活，成纖維細(xì)胞似乎是該過程的關(guān)鍵。當(dāng)Panáková使用基因技巧關(guān)閉斑馬魚中表達(dá)膠原蛋白12的成纖維細(xì)胞時(shí)，它們的重要性就變得很明顯了。結(jié)果是：沒有再生。Junker認(rèn)為，成纖維細(xì)胞負(fù)責(zé)發(fā)出修復(fù)信號(hào)是有道理的。他說：“畢竟，它們就在受傷的地方形成。”

為了確定這些被激活的成纖維細(xì)胞的來源，Junker的團(tuán)隊(duì)使用一種名為LINNAEUS的技術(shù)制作了細(xì)胞系樹，他的實(shí)驗(yàn)室在2018年開發(fā)了這種技術(shù)。LINNAEUS與遺傳疤痕一起工作，這些疤痕共同作用于每個(gè)細(xì)胞的來源，就像一個(gè)條形碼。

“我們使用CRISPR-Cas9基因剪刀創(chuàng)造這個(gè)條形碼。如果在受傷后，兩個(gè)細(xì)胞有相同的條形碼序列，這意味著它們是相關(guān)的，”Junker解釋說。

研究人員確定了兩個(gè)暫時(shí)激活的成纖維細(xì)胞來源：心臟外層（心外膜）和內(nèi)層（心內(nèi)膜）。產(chǎn)生膠原蛋白12的細(xì)胞只在心外膜被發(fā)現(xiàn)。

多名MDC研究人員在整個(gè)研究過程中進(jìn)行了合作--從魚的實(shí)驗(yàn)，到遺傳分析，再到結(jié)果的生物信息學(xué)解釋。

Sara Lelek說：“對我來說，最激動(dòng)人心的事情是看到我們的學(xué)科如何相互補(bǔ)充，以及我們?nèi)绾卧诨铙w動(dòng)物上驗(yàn)證生物信息學(xué)的結(jié)果，”她是該研究的主要作者，負(fù)責(zé)動(dòng)物試驗(yàn)。“這是一個(gè)大項(xiàng)目，讓我們都能貢獻(xiàn)自己的專業(yè)知識(shí)。我想這就是為什么這項(xiàng)研究如此全面，對許多研究人員如此有用。”

同樣作為主要作者的Bastiaan Spanjaard博士也同意這一點(diǎn)。“因?yàn)槲覀冇腥绱瞬煌膶I(yè)領(lǐng)域，所以我們經(jīng)常不得不向?qū)Ψ浇忉屛覀兊膶?shí)驗(yàn)和分析。心臟再生是一個(gè)復(fù)雜的過程，受到許多不同事物的影響。實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生了大量的數(shù)據(jù)。從這些數(shù)據(jù)中過濾出正確的生物信號(hào)是巨大的挑戰(zhàn)。”

目前仍不清楚人類和小鼠等哺乳動(dòng)物的受損心臟是否缺乏必要的信號(hào)或讀取信號(hào)的能力。如果缺乏信號(hào)，最終可以開發(fā)出藥物來模擬這些信號(hào)。但是，Junker說，找到一種模仿信號(hào)解釋的方法將是一個(gè)很大的困難。

研究人員現(xiàn)在想更仔細(xì)地觀察臨時(shí)激活的成纖維細(xì)胞特別經(jīng)常讀取的基因。他們知道，許多有關(guān)的基因?qū)τ谙蛑車貐^(qū)釋放蛋白質(zhì)很重要。而這些可能包括也影響心肌細(xì)胞的因素。而初步證據(jù)表明，被激活的成纖維細(xì)胞不僅僅是促進(jìn)心臟的再生；它們還有助于形成新的血管，為心臟提供氧氣。

關(guān)鍵詞：成纖維細(xì)胞研究人員心肌細(xì)胞