《科學(xué)》封面：癌細(xì)胞高清生死實(shí)錄 或促進(jìn)新型免疫療法誕生

癌細(xì)胞也同樣依賴完整且功能完備的質(zhì)膜生存，作為滅癌主力軍的免疫細(xì)胞非常清楚這一點(diǎn)。比如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）對(duì)處理癌細(xì)胞質(zhì)膜有著獨(dú)特的手段：分泌兩種蛋白來(lái)破壞質(zhì)膜和促進(jìn)癌細(xì)胞死亡。

CTL分泌的穿孔素和顆粒酶是可以合作產(chǎn)生細(xì)胞毒性的毒素蛋白。穿孔素能夠在質(zhì)膜上形成孔洞，顆粒酶可以充當(dāng)?shù)鞍姿饷傅淖饔茫瑥目锥催M(jìn)入癌細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生程序性死亡。

然而，逃避細(xì)胞死亡是癌細(xì)胞特有的標(biāo)志之一。盡管CTL的策略是完備的，但癌細(xì)胞卻仍然在一些人身上發(fā)展起來(lái)。《科學(xué)》的新研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞并不會(huì)在CTL的攻勢(shì)下乖乖投降，它們是可以對(duì)CTL的行為發(fā)起反擊的。

借助高分辨率成像和活細(xì)胞功能分析，來(lái)自美國(guó)基因工程技術(shù)公司基因泰克（Genetech）的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)體蛋白分選轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ESCRT）能夠用來(lái)防御CTL兩種蛋白的進(jìn)攻。它能夠修復(fù)穿孔素在質(zhì)膜上產(chǎn)生的孔洞，以此來(lái)拖延顆粒酶進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的時(shí)間，甚至完全阻止它們進(jìn)入。

根據(jù)他們的觀察，穿孔素釋放后，有大量的ESCRT被精確地招募到了CTL的結(jié)合位點(diǎn)上。這說(shuō)明癌細(xì)胞是非常有目的性地對(duì)CTL開展防御措施。

▲CTL攻擊癌細(xì)胞時(shí)的實(shí)時(shí)畫面，玫瑰色代表了它們正在分泌毒性蛋白（圖片來(lái)源：參考資料[1]，credit：Alex Ritter）

ESCRT其實(shí)在正常的細(xì)胞中也會(huì)發(fā)揮作用，但通常都是參與調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡過(guò)程的。由于質(zhì)膜隨時(shí)可能會(huì)經(jīng)歷各種壓力損傷，因此ESCRT就充當(dāng)著保護(hù)和修復(fù)質(zhì)膜的角色。

它們能夠及時(shí)抑制質(zhì)膜損傷帶來(lái)的細(xì)胞凋亡，挽救正常細(xì)胞。如果ESCRT相關(guān)信號(hào)通路持續(xù)受到抑制，細(xì)胞也是會(huì)死亡的。

只是在癌細(xì)胞中，這種天然挽救策略成了它們保命的法寶。研究者借助CRISPR技術(shù)敲除了癌細(xì)胞中ESCRT通路的Chmp4b基因，這樣ESCRT的部分功能會(huì)缺失，而這些癌細(xì)胞可以更容易地被CTL給殺死，它們對(duì)CTL攻擊的敏感性顯著上升。

荷蘭拉德堡德大學(xué)醫(yī)學(xué)教授Peter Friedl沒(méi)有參與此項(xiàng)研究，但他指出新研究創(chuàng)新地借助成像技術(shù)和分子干預(yù)揭示了穿孔素和質(zhì)膜修復(fù)的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制。

“ESCRT可能能成為免疫療法改進(jìn)的一種潛在目標(biāo)，根據(jù)他們的研究，僅僅調(diào)整了ESCRT的功能，就使得免疫細(xì)胞的腫瘤殺傷效率提升了2-3倍，” Friedl教授表示，“干擾ESCRT的功能，很可能可以成為一種新型靶向療法，增強(qiáng)CTL造成損傷的能力。”

參考資料：

[1] Preventing Attacked Cancer Cells from Repairing Membranes May Enhance Immunotherapy。 Retrieved Apr 24th， 2022 from https://www.genengnews.com/topics/cancer/preventing-attacked-cancer-cells-from-repairing-membranes-may-enhance-immunotherapy/

[2] Plasma membrane repair protects tumor cells against killer T cell assault。 Retrieved Apr 24th， 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/949943

[3] ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack。 Science （2022）， DOI： 10.1126/science.abl3855