生物化學家發現了基因組組織如何影響細胞命運的機制

當干細胞分裂時，它們具有自我更新的非凡潛力--即自我復制--或發展成特定的系。由加州大學河濱分校的生物化學家領導的研究小組的研究則提高了人們對干細胞每次分裂時如何保持獨特的血統身份的理解。

由生物化學系助理教授Sihem Cheloufi和Jernej Murn領導的研究顯示，一種名為染色質組裝因子-1（CAF-1）的蛋白質復合物如何控制基因組組織以維持血統的忠實度。該報告將于當地時間4月29日發表在《Nature Communications》上。

每次細胞分裂時，它必須創建一個其基因組的副本--不僅是其DNA序列而且是DNA如何跟蛋白質一起被包裝成染色質。染色質被組織成基因組位點，這些位點要么是開放的、容易進入的要么是更密集的、不易進入的。

Cheloufi表示：“不同細胞的身份在很大程度上依賴于更開放的基因組位點，因為只有位于這些區域的基因才有可能被表達并轉化為蛋白質。”

另外，她補充道，為了在細胞分裂過程中保持細胞的特性，開放和封閉染色質的位置或“染色質組織”必須忠實地傳遞到基因組的新副本上，這項任務則主要委托給CAF-1。

Cheloufi說道：“為了幫助CAF-1在細胞分裂期間確保正確的染色質組織，大量的轉錄因子以DNA序列特異性的方式被吸引到開放區域以作為書簽并招募轉錄機器來糾正線粒體的特定基因，進而確保它們的表達。我們想知道CAF-1在多大程度上需要在細胞分裂期間維持細胞特異性染色質組織。”

研究人員們以未成熟的血細胞作為研究范本，這些血細胞可以自我更新或變成中性粒細胞。中性粒細胞是不分裂的細胞，是我們身體對病原體的第一道防線。耐人尋味的是，他們發現CAF-1不僅對維持這些未成熟血細胞的自我更新至關重要，而且對保持它們的血統特征也至關重要。即使是CAF-1水平的適度降低，也會導致細胞忘記自己的身份并采用混合系階段。

Cheloufi指出：“缺少CAF-1的中性粒細胞變得更具可塑性，共同表達來自不同血統的基因，其中包括紅細胞和血小板的基因。從發育生物學的角度來看，這非常耐人尋味。”

在分子水平上，研究小組發現CAF-1通常使特定的基因組位點被壓實并且不能被特定的轉錄因子接觸到，尤其是一種叫做ELF1的轉錄因子。

Murn說道：“通過觀察染色質組織，我們發現有一大堆基因組位點異常開放并因CAF-1損失而吸引ELF1。我們的研究進一步指出了ELF1在確定幾個血細胞系的命運中的關鍵作用。”

UCR的研究人員使用了來自小鼠骨髓的未成熟血細胞并在組織培養中進行了工程化生長。他們在跟辛辛那提兒童醫院醫療中心的血液學專家、該研究的共同通訊作者Andrew Volk的合作過程中使用了一個小鼠模型并在其體內驗證了他們的發現。

接下來，Cheloufi和她的同事希望了解CAF-1在特定部位保存染色質狀態的機制及這一過程是否在不同的細胞類型中以不同方式發揮作用。

“就像一座城市，基因組有它的景觀，有特定的地標。了解CAF-1和其他分子如何精確地維持基因組的‘天際線’將是有趣的。解決這個問題還可以幫助我們了解如何以預測的方式操縱細胞的命運。鑒于CAF-1在DNA復制過程中包裝基因組的基本作用，我們預計它將作為細胞身份的一般守門員。這原則上將適用于眾多組織中的所有分裂細胞，如腸道、皮膚、骨髓甚至大腦的細胞，”Cheloufi說道。