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在過(guò)去的幾年里，藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，首先是快速和廉價(jià)的基因轉(zhuǎn)錄，然后是CRISPR及人工智能驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)組學(xué)等。最終，無(wú)論它們?nèi)绾渭铀倩A(chǔ)研究，體內(nèi)測(cè)試仍然是一個(gè)主要瓶頸。

體內(nèi)（in vivo）是指 “在生物體內(nèi)進(jìn)行的”，而不是體外（玻璃中）或硅（模擬）。小鼠是通常的小動(dòng)物，獲得了測(cè)試新藥安全性和有效性的可疑榮譽(yù)。一般的公式是：一種藥物，一只小鼠。由于這是藥物測(cè)試中具有挑戰(zhàn)性和耗時(shí)的部分，通常要等到公司或?qū)嶒?yàn)室只有少數(shù)幾個(gè)分子有相當(dāng)大的把握時(shí)才會(huì)進(jìn)行。但這也是任何這些藥物第一次--往往也是最后一次--在真實(shí)的體內(nèi)中實(shí)際發(fā)揮作用，結(jié)果是許多藥物的研究被終止。

初創(chuàng)公司Manifold Bio最近獲得了4000萬(wàn)美元的A輪融資，旨在使小鼠試驗(yàn)的效率和效果提高100倍，改變這一等式，在投入價(jià)值幾百萬(wàn)美元的資源之前，實(shí)現(xiàn)更早的體內(nèi)測(cè)試，驗(yàn)證分子的功能。

【資料圖】

“最佳的測(cè)試環(huán)境是現(xiàn)實(shí)，”Manifold Bio公司的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Gleb Kuznetsov解釋說(shuō)。“但當(dāng)你在藥物開發(fā)項(xiàng)目中走得更遠(yuǎn)時(shí)，你的投資越來(lái)越多，要做越來(lái)越多昂貴的實(shí)驗(yàn)和工作。我們更早地進(jìn)行優(yōu)化，所以一旦我們到了進(jìn)入臨床試驗(yàn)的最后關(guān)頭，我們就會(huì)帶著已經(jīng)優(yōu)化過(guò)的藥物前進(jìn)。如果你能更加確信這是一個(gè)正確的投資藥物，你就能解決投資的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)。”

目前，在小鼠測(cè)試階段，研究人員通常有一個(gè)目標(biāo)條件和少數(shù)幾個(gè)候選藥物分子。每只小鼠體內(nèi)都有一個(gè)，他們觀察會(huì)發(fā)生什么--在這個(gè)關(guān)鍵階段，確實(shí)有可能所有的小鼠都會(huì)失敗。

Manifold的創(chuàng)新是將體內(nèi)測(cè)試平行化，在一只小鼠身上同時(shí)進(jìn)行多達(dá)100次測(cè)試。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，它發(fā)明了一種“蛋白質(zhì)條碼”技術(shù)，你可以把它看作是分子RFID標(biāo)簽。

Kuznetsov說(shuō)：“它的工作方式是我們附加一個(gè)額外的蛋白質(zhì)位，即我們的蛋白質(zhì)條形碼，這使得蛋白質(zhì)可以被追蹤，我們可以追蹤它在一個(gè)系統(tǒng)中的任何地方。與其說(shuō)是驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，不如說(shuō)是為設(shè)計(jì)提供參考。有很多人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)驅(qū)動(dòng)的開發(fā)，有很多計(jì)算機(jī)上的設(shè)計(jì)。我們專注于一個(gè)特定的癌癥目標(biāo)，即癌細(xì)胞表面的一些東西，這些東西真正標(biāo)志著這是一個(gè)癌細(xì)胞，并找出非常專門針對(duì)這些癌細(xì)胞的藥物設(shè)計(jì)--而不是其他地方。”

這里的問題是，在這個(gè)階段，你可能會(huì)看到一千種不同的蛋白質(zhì)，其中每一種可能只與其他蛋白質(zhì)有幾個(gè)氨基酸的差異，這些氨基酸是賦予蛋白質(zhì)形狀和功能的構(gòu)件。

這就是Manifold的條形碼的用處。每種蛋白質(zhì)，無(wú)論多么相似，都有一個(gè)標(biāo)簽，這個(gè)標(biāo)簽是完全獨(dú)特的，在通過(guò)專有的DNA轉(zhuǎn)換過(guò)程后可以識(shí)別。等量的100個(gè)分子進(jìn)入小鼠體內(nèi)，可能95個(gè)沒有任何作用，3個(gè)可以很好地附著在癌細(xì)胞上，2個(gè)以更高的速率附著。這就是98個(gè)分子，而不必通過(guò)進(jìn)一步的測(cè)試。

這個(gè)篩選過(guò)程將很多不確定因素排除在外，因?yàn)檠芯咳藛T肯定知道這個(gè)蛋白質(zhì)在一個(gè)活的哺乳動(dòng)物系統(tǒng)中確實(shí)發(fā)揮了他們?cè)O(shè)計(jì)的作用。而這是在設(shè)計(jì)和小批量合成之后，相對(duì)便宜和流程的早期部分。

最困難的部分是設(shè)計(jì)標(biāo)簽本身。每個(gè)小的蛋白質(zhì)條形碼都必須滿足一個(gè)非常高的標(biāo)準(zhǔn)。

“有一個(gè)分子生物學(xué)的組成部分，但也有很多使這些東西可以檢測(cè)的計(jì)算方面的問題。它們還必須不影響藥物的行為，而且必須是穩(wěn)定的、可檢測(cè)的、獨(dú)特的和可制造的，” Kuznetsov說(shuō)。設(shè)計(jì)一個(gè)將是一個(gè)挑戰(zhàn)--設(shè)計(jì)100個(gè)可能是一個(gè)全新的藥物開發(fā)路徑的基礎(chǔ)。他把它比作從CPU的串行處理到GPU的并行處理時(shí)發(fā)生在計(jì)算領(lǐng)域的變化。

不過(guò)，要清楚的是，這并不是要為其他公司的測(cè)試增壓--Manifold的目標(biāo)是在這種注入生物技術(shù)的測(cè)試方法的基礎(chǔ)上建立整個(gè)垂直整合的藥物公司。

Kuznetsov表示：“我們?cè)趦?nèi)部進(jìn)行端到端的研究。我們內(nèi)部的藥物，我們從頭開始創(chuàng)造了這些分子，我們已經(jīng)把它們放在這些集合的體內(nèi)測(cè)試中，它們很快就會(huì)達(dá)到臨床試驗(yàn)的水平。”

他們的種子輪融資是為了建立基礎(chǔ)，并展示技術(shù)的有效性--現(xiàn)在已經(jīng)做到了。4000萬(wàn)美元的A輪融資是為了開始更昂貴和標(biāo)準(zhǔn)化的臨床測(cè)試過(guò)程。該公司目前專注于癌癥，因?yàn)檫@不僅是一個(gè)巨大的威脅，而且與這個(gè)過(guò)程擅長(zhǎng)尋找的藥物類型很匹配。

該公司由 Kuznetsov和他的聯(lián)合創(chuàng)始人經(jīng)營(yíng)，但遺傳學(xué)先驅(qū)喬治·丘奇幫助提出并建立了該公司的開始。他目前是一名顧問。

新一輪融資由Triatomic Capital領(lǐng)投，新投資者Section 32、FPV Ventures、Horizons Ventures和騰訊，以及現(xiàn)有投資者Playground Global、Fifty Years和FAST by GETTYLAB參與。

關(guān)鍵詞：萬(wàn)美元的研究人員這是一個(gè)